ガイドライン作成グループ：　脳腫瘍診療ガイドライン拡大委員会から選出された７名に加えて，新たに関連学会からの協力委員2名に参加いただいた。

システマティックレビューチーム：　重要臨床課題ごとにシステマティックレビュー（SR）チームを2～4名で編成した。DIPGが希少疾患であることを踏まえて，各チーム1人ずつガイドライン委員が兼任することとした。

推奨作成とその決定：重要臨床課題（CQ）ごとに担当委員が草案を作成し，本ガイドライン作成グループが各CQに対する推奨内容について討議した。全委員を対象に，各CQに対する推奨について郵送により投票を行うこととした。2019年6月2日に投票方法を周知し，投票を行った。7月6日第43回脳腫瘍診療ガイドライン拡大委員会で投票結果が報告され，全ての推奨が承認された。
その他、共通目次と共通項目にも追加記載あり。

公開：2021年6月ホームページ上に公開した。

　CQ3　
　DIPGではおよそ15～60%の確率で，その診断確定から平均5ヶ月で水頭症を生ずると報告されている。DIPGに併発した水頭症に対して手術を行うべきであるかどうかに関しては，いずれも単施設の後方視的検討結果によるため，高いエビデンスレベルにはない。またその少ない対象疾患がDIPGに限定していない点にも注意が必要となる。
　DIPGに合併した水頭症に対して，保存的療法のみでの治療は限界があり，脳室腹腔短絡術（ventriculoperitoneal shunt：VPS）もしくは内視鏡的第3脳室開窓術（endoscopic third ventriculostomy：ETV）の適応を検討する必要がある．Amanoらは，水頭症手術が行われた12例はそれ以外の4例に比較して長期生存したと報告している⁷⁾。Roujeauらは，51例のDIPGを対象とし，水頭症を生じた11例とそれ以外40例の生存期間を検討した⁸⁾。Roujeauらは，適切に治療されれば水頭症の有無は生存率に影響しなかったこと，腫瘍の進行状況と水頭症発生とも関係なかったこと，から水頭症が起きたらより積極的に治療すべきであるとしている⁸⁾。Amanoらも水頭症を神経兆候・画像診断から診断することは重要で，もし水頭症を生じた場合適切な水頭症手術を行うべきとしている⁷⁾。
　DIPGの4～50%に存在する播種病変を伴った水頭症では，水頭症の原因はDIPGによって中脳水道から第４脳室への髄液流通障害による閉塞性水頭症だけではなく，吸収障害も伴った複数の要因に由来することが多いため，髄液を腹腔内へ流し出すことによって水頭症を改善させるVPSを優先的に選択する必要がある。播種病変が明らかになっていない場合，VPSとETVのいずれを選択するかの結論は出ていない。ETVにおいても施行直後から水頭症症状改善は得られ，体内に異物が挿入されないことから感染のリスクが低いという利点を強調する論文がみられる^7,9,10)。一方でETV術後にVPSを必要とした症例が，Klimoらの報告⁹⁾では1/13例，Roujeauらの報告⁸⁾では1/2例と少なからず存在しており，上述の様に髄液吸収障害による水頭症発現機序も考慮すると最初からVPSを選択した方が良いという意見も存在する⁸⁾。なお，ETVを行う場合には脳底槽の変形・狭小化を念頭に置き，脳幹部や偏移した脳底動脈損傷を避けるように慎重かつ十分な開窓を症例毎に検討すべきとされている¹⁰⁾。また，非常に稀な現象ではあるが，VPSを介して腹腔内に腫瘍播種を生ずることも報告されている¹¹⁾。このようにDIPG経過中に生ずる水頭症に対して水頭症手術を行うことは勧められているが，VPSを選択すべきであるか，ETVを選択すべきであるかは結論づけられていないのが現状である。

2．推奨の解説
 CQ4-1　初発のDIPGに対し放射線治療は行うべきか。 
　DIPGの予後は不良で、放射線治療を行わない場合の生存期間は約3.5～5カ月とされている^1,2)。
　DIPGが希少疾患であることから放射線治療の効果についても後方視的な観察研究が多いが、1991年には2～13歳のDIPGに対する放射線治療について、非照射群での全生存期間中央値が140日であったのに対して照射群では280日であったとの報告がある¹⁾。1983年から2001年までドイツで行われた多施設共同前向きコホート研究HIT-GBMに登録された153例の治療成績を検討したWagnerらの報告によると、54Gy/30frの通常分割照射が行われた放射線治療群（125例）の全生存期間中央値は11カ月であったのに対して、非照射群（21例）では5カ月であり、放射線治療群において生存期間の有意な延長を認めている³⁾。
　照射の分割様式については、過分割照射（hyperfractionated radiotherapy）と通常分割照射との比較、および寡分割照射（hypofractionated radiotherapy）と通常分割照射との比較が行われている。
　POG-9239試験は過分割照射と通常分割照射を比較した多施設共同第III相ランダム化比較試験で、全130症例を過分割照射群（総線量70.2Gy、1.17Gy×2回/日）64例と通常分割照射群（総線量54Gy、1.8Gy/日）66例に振り分けて検討された。その結果、過分割照射群と通常分割照射群で、死亡までの期間（8カ月/8.5カ月）、event-free survival（5カ月/6カ月）いずれにおいても両群に有意な差はなく、過分割照射による生存率の改善は認められなかった⁴⁾。
　寡分割照射と通常分割照射との比較については、Zaghloulらにより第Ⅲ相ランダム化比較試験が行われ、その結果が2014年に報告された⁵⁾。全71症例を寡分割照射群（39Gy/13fr、2.6週）35例と通常分割照射群（54Gy/30fr、6週）36例に振り分けて検討された。その結果、全生存期間は寡分割照射群では7.8カ月、通常分割照射では9.5カ月で、両群に有意な差はみられなかった。急性および晩期有害事象についても両群に差はなく、治療期間の短縮、治療負担の軽減から寡分割照射は有利ではないかと述べている。
　現在では腫瘍部分に1～2cmのマージンをつけた部分に対して、一回線量1.8～2Gy、総線量54～60Gyの通常分割照射による放射線治療が標準治療とされており、放射線治療により症状の緩和のみならず、8～14カ月の生存を期待できる。

 CQ4-2　照射後再発時のDIPGに対し放射線治療は行うべきか。 
放射線療法は、照射後の再発例に用いても予後を改善する、という後方視的な報告が出されつつある。WolffらのMDアンダーソンがんセンターにおける後方視的な解析によれば^1）、化学療法が大部分を占める26種類のレジメンで61回の治療を試みた31例の再発DIPGのうち、初発部位に対し再照射が行われた7例の奏効率は57％（4/7）で、再照射が行われなかった群の奏効率10%（5/52）に比較して有意に高く（p＝0.008）、また他のレジメンに比べて、無イベント生存期間が有意に長かった（p＝0.017）。彼らの用いた放射線の総線量は18～20 Gyで、grade 3以上の有害事象は1例も認められなかった。
Lassalettaらのカナダからの後方視的な報告によれば2）、2011～2016年に治療したDIPGの再照射症例16例と、過去の再照射を行わなかった症例46例を比較して、生存期間の中央値が有意に延長した（218日対92日、p＝0.0001）。彼らの放射線の総線量は21.6～36Gyと比較的高い線量を用いたが、30 Gy/10 frを投与した1例に橋の壊死が生じた。
またJanssensらの、ヨーロッパの7カ国の施設から集積された小児のDIPGの照射後再発例についてのマッチドコホート研究³⁾では、再照射を行った31例と行わずにBSCで観察した39例を比較すると全生存割合の中央値が13.7カ月対10.4カ月（p＝0.04）と、有意に再照射群で改善していた。そして再照射を行った31例中24例で症状の軽快が認められた。またgrade 3以上の有害事象は1例も認められなかった。照射の線量は6例の30 Gy/10回の照射例以外は18～20 Gyの通常分割で行われた。
以上より、未だ前向き研究の報告はないものの、放射線療法はDIPGの放射線治療後の再発例に対しても、生存期間の延長効果をもたらし、かつ有害事象も許容範囲内であることから、治療手段として用いることを提案する。

2．推奨の解説
 CQ5-1　放射線治療との併用について 
　DIPGに対する標準治療は54～60Gyの放射線療法であり、1年生存率は45%程度とされている。単独放射線治療よりも良好な予後を獲得するために様々な薬剤併用放射線療法が報告されてきた。
　プラチナ製剤やアルキル化剤等の併用についてWagnerは1983～2001年にHIT-GBM（‘‘Hirntumor-Glioblastoma multiforme’’）データベースに登録されたDIPG153例に対し後方視的に解析している。治療として単独放射線治療あるいは放射線治療と化学療法（エトポシド＋トロフォスファミド、カルボプラチン＋エトポシド＋イフォスファミド＋（ビンクリスチン））の併用が行われた。放射線治療単独群（17例）と放射線化学療法群（88例）の全生存期間中央値は、順に9カ月、11カ月であり放射線化学療法群が延長した（P＝0.03）。また、腫瘍径が大きいDIPG（橋の長さの50％以上）に対しては、放射線治療および化学療法がともに予後延長に寄与していた¹⁾。Koronesは、Children’s Oncology Group（COG）9836に登録された30例のDIPGに対して放射線治療とエトポシド、ビンクリスチン併用療法を施行し解析している。全生存期間中央値9カ月、1年生存率27%、2年生存率3％の結果であり、化学療法併用による予後延長効果は得られなかった²⁾。また、放射線治療とテモゾロミド併用療法に関して報告がある。Cohenは、63例の脳幹グリオーマに対し放射線治療とテモゾロミドを併用し全生存期間中央値9.6カ月であったと報告している³⁾。Baileyが報告した43例の脳幹グリオーマに対する放射線治療とテモゾロミド併用療法では、全生存期間中央値9.5カ月であった⁴⁾。これらの報告では放射線治療にテモゾロミドを併用しても予後延長効果には寄与しない可能性が高いと述べられている。
　放射線治療に分子標的薬を併用した臨床試験についても報告されている。Pollackは43例の脳幹グリオーマに対し放射線とゲフィチニブ（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬）併用療法を施行した結果、1年および2年生存率は56.4%、19.6%であった。2年生存率19.6％は他の臨床試験より良い結果でありゲフィチニブに感受性が高い集団が含まれている可能性が示唆されている⁵⁾（レベルⅡb）。Macyは、25例の脳幹グリオーマに対し放射線治療にセツキシマブ（抗EGFR抗体薬）を併用した結果、無増悪生存期間中央値7.1カ月、1年無増悪生存率29.6%、全生存期間中央値12.1カ月であった。セツキシマブの併用は、無増悪期間の延長には寄与するかもしれないが全生存期間の延長には寄与せず、今後、脳幹グリオーマに対するセツキシマブを使用した臨床試験は施行しない方針とされた⁶⁾。
　Hummelは、15例の脳幹グリオーマに対し放射線とベバシズマブ（抗VEGF抗体）併用療法を施行した。無増悪生存期間中央値8.2カ月、全生存期間中央値10.4カ月でありベバシズマブ併用による予後延長効果は期待できないと報告した⁷⁾。
　その他の併用薬剤として、12例の脳幹グリオーマに対し放射線とサリドマイドの併用療法が報告されている。結果は全生存期間中央値9カ月であり予後延長効果は認められなかった⁸⁾。
　一方、放射線治療前に化学療法を施行する臨床試験の報告がされている。Jenningsは、化学療法後に多分割放射線治療を行うChildren’s Cancer Group (CCG)の第Ⅱ相試験（CCG-9941）を報告している。63例の脳幹グリオーマに対し化学療法（レジメンA：カルボプラチン＋エトポシド＋ビンクリスチンもしくはレジメンB：シスプラチン＋シクロフォスファミド＋エトポシド＋ビンクリスチン）を先行し放射線治療（72Gy）を行った。レジメンAとレジメンBの全生存期間中央値に差はなく、両群ともにヒストリカルコントロールとの差も認めなかった。したがって、化学療法先行の有効性は期待できないと述べられている⁹⁾。FrappazはBSG（Brain Stem Glioma）98 clinical trialの最終レポートを報告している。BSG 98 プロトコールは、ニトロソウレア（BCNU）＋シスプラチン＋大量メトトレキセートを3カ月毎に施行し、病変の進行時に放射線治療を追加する内容である。全生存期間中央値は、ヒストリカルコントロール群9ヶ月に対しBSG98群は17カ月に延長した（p=0.02）。ただし、化学療法の毒性が強く入院期間延長や感染症リスクがあるため患者本人および家族とよく相談すべきであると指摘している¹⁰⁾。Gokce-Samarは、25例の脳幹グリオーマに対しBSG98プロトコール群（16例）と分子標的薬群（9例）を比較している。分子標的薬はエルロチニブ（EGFRチロシンキナーゼ阻害剤）もしくはシレンジタイド（インテグリン阻害剤）が使用された。BSG98プロトコール群の全生存期間中央値は16.1カ月で分子標的薬群の8.8カ月よりも明らかに延長した（p=0.0003）。この結果からBSG98プロトコールが脳幹グリオーマに対し有効性を期待できると述べられている¹¹⁾。
　現時点では放射線治療に併用する薬剤の予後延長効果については肯定的な結果よりも否定的な結果が多く、確実に効果が期待できる薬剤はないと判断する。ただし、放射線治療と併用しないBSG98プロトコールは化学療法の毒性が強いながらも、脳幹グリオーマの予後延長効果に寄与する可能性がある。