2. Grade II神経膠腫
びまん性神経膠腫は脳実質内に発生し、浸潤性に進展する性格を有する悪性腫瘍であるため、原則として摘出のみ、あるいは照射のみでは腫瘍細胞すべてを治療することはできない。そのため、中枢神経系に到達性の良い抗がん薬等の薬物療法が治療上重要な位置づけにある。しかし、血液脳関門の透過性が良く、殺腫瘍細胞効果の高い薬剤が少ないこと、また神経膠腫の年間発生数が国内で約5,000人程度と稀少がんであることなどから、検証的第III相試験によりびまん性神経膠腫に薬物療法の有効性が示されたのは、2005年に報告された膠芽腫に対するTMZが最初であった³⁾。
本稿の対象は、WHO 2016分類によるびまん性神経膠腫、Grade IIであるが、今回のガイドライン作成の対象論文（試験）は、いずれもWHO 2007分類、あるいはそれ以前の診断基準をもとにして対象腫瘍型が定められている点に留意が必要である。しかし、サブグループ解析としてIDH変異と1p/19q共欠失を検索し、その結果による分類での有効性解析を行っている場合もあり、参考とした。
びまん性神経膠腫（Grade II）に対して、症状が軽く（けいれん発作のみなど）、若年者（通常40 ～45歳以下）であり、病巣（通常MRIでのT2/FLAIR画像上の腫瘍部高信号域）が肉眼的全摘（ gross total resection：GTR） された場合、早期の再発リスクは低いことから⁴⁾、術後放射線治療および薬物療法は施行せず、経過観察（”watch and wait”）する方針が一般的には行われている⁵⁾。ただし、術前腫瘍サイズが大きい場合や星細胞腫系腫瘍の場合は、早期再発のリスクが高い可能性がある⁴⁾。
近年、びまん性神経膠腫（Grade II）を対象とした術後薬物療法を放射線治療単独療法と比較検証する第III相試験が2件報告された。
米国のRTOGは、“ハイリスク”の初発びまん性神経膠腫（Grade II）（WHO 2007分類で、DA、OA、OL）を対象として、術後放射線治療（54 Gy/30 回分割）単独と放射線治療後に補助療法としてPCV療法を6サイクル行う（RT＋PCV）併用療法のランダム化第III相比較試験を行った（RTOG9802試験）⁶⁾。この試験で“ハイリスク”とは、40歳未満の非全摘例、または40歳以上で全摘出術を含めた手術例を指す。この第III相試験は、2003年に報告されたBucknerらのOL/OAを対象とした術後照射前のPCV療法の第II相試験⁷⁾の後に開始された。1998年～2002年に251例が登録され、年齢中央値41歳、DAが26%、OLが43%、OAが15%、半数でIDH R132H変異が調べられており、63%がIDH変異型、37%がIDH野生型であった。1p/19qの解析は標本量不足のため63例（25%）でしか施行できなかった。また全摘例は10%であった。2012年に報告された規定の解析結果ではイベント数が有効域に達しなかったため、追跡期間中央値11.9年と長期追跡後の再解析が行われた。その結果、全生存期間中央値（mOS）は、PCV併用群で13.3年、RT単独群で7.8年と有意にPCV併用群で延長した（ HR=0.59、P = 0.003）⁸⁾。無増悪生存期間は中央値（mPFS）が各10.4年 vs. 4.0年と同様に有意に併用療法で延長した（HR=0.50、P < 0.001）。腫瘍組織型によるサブグループ解析でも、OLおよびOAではOS/PFSともに有意にPCV群が良好であり、DAでも同様の傾向が特にPFSにおいて認められた（PFS P = 0.06）。分子分類では、IDH R132H変異を認めた患者群（計71例）では、よりPCV併用による予後改善が認められた（PFS: P < 0.001、OS: P = 0.02）。有害事象としては両群とも軽度の倦怠感、食欲不振、嘔気・嘔吐が好発し、PCV併用群にGrade 3の好中球減少、血小板減少が2-3割で認められたが、二次発がんは認めなかった⁶⁾。
欧州のEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）は、他の臨床試験グループのCanadian Cancer Trials Group（CTG）、Trans Tasman Radiation Oncology Group（TROG）、Medical Research Council（MRC）と共同で、“ハイリスク”の初発びまん性神経膠腫（Grade II）に対するRT単独と用量強化テモゾロミド（dose-dense temozolomide; ddTMZ）療法を比較する第III相試験（EORTC22033-26033試験）を実施した⁸⁾。この試験における“ハイリスク”とは、40歳超、腫瘍増悪あり、腫瘍サイズ5 cm以上、対側への進展あり、神経症状あり、のいずれかの項目が認められる場合と定義された。19ヶ国より2005年～2010年までに登録された患者のうち、477例（年齢中央値44歳）がRT（50.4 Gy/28回分割）単独、またはddTMZ（75 mg/m²/dayを21日間連日服用、7日間休薬のサイクルを最大12サイクル。本邦未承認用法）療法にランダムに割り付けられた。組織型は、DA 35%、OL 40%、OA 25%、IDH解析は82%で、1p/19q解析は75%の患者で行われ、IDH変異が69%、1p19q共欠失が25%でみられた。追跡期間中央値48か月で、mPFSはddTMZ群で39か月、RT群で46か月（HR=1.16、p = 0.22）と有意差を認めず、mOSは未到達であった。探索的な解析として、分子分類ができた患者は318例あり（67%）、IDH変異＋共欠失（すなわちWHO 2016分類でのOL, IDH変異および1p/19q 共欠失に該当）に対して、IDH変異＋非共欠失（すなわちDA, IDH変異に該当）（HR=1.51、P = 0.018）、IDH野生型（すなわちDA, IDH野生型）（HR=4.08、P < 0.0001）はPFSが有意に不良であった（全体でP = 0.013）。さらに、DA, IDH変異（1p/19q 非共欠失）では、RT単独がddTMZに比べ有意にPFSが延長したが（HR=1.86, P = 0.0043）、他の群（IDH変異＋共欠失群、IDH野生型群）では有意差はみられなかった。有害事象としては、Grade 3/4の血液毒性がddTMZ群の14%に認めたのに対してRT群では1%未満であった。OSに関してはデータベースロック時点でのイベントが少なく、結論は得られていない⁸⁾。同様のTMZ単独療法の探索的な第II相試験が米国から報告されており、別のddTMZ療法（75 mg/m²/dayを7週間服用後4週間休薬、計最大6サイクル。本邦未承認用法）をMIB-1 indexが5%以上の初発びまん性神経膠腫（Grade II）または薬物療法未施行の再発例を対象として、44例（年齢中央値43歳）が治療された。DAは14%で、全例再発例であった。放射線治療既施行例が12例（27%）含まれた。観察期間中央値39.4カ月で 、部分奏効（partial response: PR）20%、不変（stable disease: SD）75%、増悪（progressive disease：PD）5%、mPFSは38カ月 であった。18例（41%）の初発例が再発例より有意にPFSが延長した（HR=0.35、P = 0.03）⁹⁾。
標準量のTMZ単独療法は、英国のBradaらが2003年にびまん性神経膠腫（Grade II）に対しての第II相試験を報告している¹⁰⁾。1998年～2000年までに30例（年齢中央値40歳、内訳DA 17例、OL 11例、OA 2例）が登録され、初回手術後（中央値23カ月、2～104カ月 ）TMZ単独標準用法（200 mg/m²/day、5日間、28日サイクル、計12サイクル）で治療された。追跡期間中央値3年で、評価可能29例中PR 3例、SD 25例、PD 1例、3年PFS割合66%、3年OS割合82%であった¹⁰⁾。
さらに米国のUCSFのグループが、その後同様の術後残存腫瘍のあるびまん性神経膠腫（Grade II）を対象として、術後TMZ単独療法の単アーム第II相試験を実施した¹¹⁾。2000年～2013年までに120例（年齢中央値39歳、内訳DA 36%、OL 48%、OA 17%）が登録され、97例で分子診断が可能で、1p/19q共欠失37%、IDH変異および1p/19q非共欠失31%、IDH野生型13%、不明19%であった。追跡期間中央値7.5年で、奏効割合6%、mPFS 4.2年、mOS 9.7年であった。PFS、OSとも分子分類により有意差を認め（各P = 0.07、P < 0.001）、mPFSおよびmOSは、共欠失で各4.9年、9.7年、IDH変異および1p/19q非共欠失で各3.6年、11.2年、IDH野生型で各0.6年、1.8年と、前2者で類似であったのに対し、IDH野生型で最も不良であった。OL（共欠失型）ではTMZ治療中に増悪は認めなかった。一方、組織型ではOSのみ有意差がみられた（P = 0.01）。
TMZと放射線治療を併用するStuppレジメンの有効性を“ハイリスク”びまん性神経膠腫（Grade II）に対して探索した単アームの第II相試験（RTOG0424試験）が報告された¹²⁾。ここでの“ハイリスク”とは、術後早期照射と増悪後の照射を比較した第III相試験（EORTC22845試験）のサブグループ解析により予後因子として抽出されたPignattiの5因子（年齢40歳以上、組織型がastrocytoma、対側への進展あり、術前腫瘍径が6 cm以上、神経症状あり）¹³⁾のうち、3項目以上を認める場合と定義された。2005年から2009年までに129例が登録され、年齢中央値49歳、組織型はDA 55%、OL 22.5%、OA 22.5%であった。分子分類の検討はされていない。54 Gy/30回分割のRTとTMZの併用療法後、TMZ維持療法が最大12サイクル施行された。追跡期間中央値4.1年で、3年OS割合が73.1%で、ヒストリカルコントロールと比較して有意に延長（P < 0.001）し、mOSは未到達であった。3年PFS割合は59.2%、mPFSは4.5年であった。Grade 3/4の有害事象は各43%/10%の患者に認められた¹²⁾。
このように、近年Grade IIの初発びまん性神経膠腫に対しても、複数の前向き試験が実施され、薬物療法の意義が明らかとなってきた。これらの試験結果を解釈する際に留意しなければならない点として、試験毎に“ハイリスク”の定義が異なること、登録された組織型の割合が異なること、試験が開始された時点はWHO 2016分類が発表される前であり、副次的解析を含めても分子分類が十分に行われていない試験が多く、現在診断される各腫瘍型に対する治療法は純粋には検証されていないこと、などが挙げられ、各試験間の結果を比較検討することはできない。
しかし、そのうえで上記試験結果をまとめると、①RT単独療法とTMZ単独療法によるｍPFSは概ね3～5年程度であった、②組織型ではOLで治療後の予後が良好であり、分子分類ではIDH野生型では薬物単独療法の予後が不良であった、③ OL特にIDH変異および1p/19q共欠失型に対しては、PCVの上乗せ効果が高かった、④IDH野生型ではRT/PCV併用療法でもPCVの上乗せ効果は不十分であり、その多くが遺伝子異常プロファイルからは膠芽腫と同様な腫瘍であることから¹⁴⁾、膠芽腫に準じた治療を適用する場合がある。欧州では2017年にWHO 2016分類を反映した成人星細胞腫・乏突起膠腫に対する診療ガイドラインが発表されている⁵⁾。
BellらによるRTOG9802試験の分子サブタイプ解析の報告では、試験登録251名中106名（42%）でIDH変異及び1p/19q共欠失の解析が実施され、24%がIDH野生型、41%がIDH変異および共欠失、35%がIDH変異型および1p/19q共欠失であった。IDH変異および共欠失では、PCV追加群でPFS（P<0.001）、OS（P=0.029）と、またIDH変異および1p/19q非共欠失では、PCV追加群でPFS（P=0.003）、OS（P=0.013）とともに有意に延長がみられた。一方、IDH野生型では、PCVの追加の有無OS/PFSともに有意差は認められなかった。したがって、WHO 2016分類でのDA, IDH変異およびOL, IDH変異および1p/19q共欠失ではRT+PCVなどの化学療法が推奨される¹⁵⁾。
化学療法のレジメンとして、RTOG9802試験で有効性のエビデンスが示されたPCV療法が推奨されるのか、膠芽腫の標準治療薬であるTMZで代替することが許容される、あるいはより有効であるのか、は未解決な問題である。現在欧州で、1p19q共欠失のあるGrade III AOを対象として、RT + PCVとRT + TMZ（PCVは照射後の維持療法、TMZは照射併用＋照射後の維持療法）を比較する第III相試験（CODEL）が実施されており、途中からプロトコール改正にて、対象にGrade II OLが追加されたことから、この論点に対する検証的答えが得られることが期待されている。
これまでのところでは、ハイリスクのGrade IIびまん性神経膠腫に対しての後方視的解析で、有意差はないもののPCVの方が、TMZよりOS、無増悪期間( time to progression:TTP ）がともに延長する傾向があったとの報告がある¹⁶⁾。
比較的若年層に好発するびまん性神経膠腫（Grade II）においては、高悪性度神経膠腫( high-grade glioma:HGG) (Grade III・IV)と比べ長期生存の割合が多いことから、治療に伴う晩期合併症に関しても留意が必要となる。特にTMZ、PCZなどのアルキル化剤を使用する薬物療法では、血液毒性を中心とする治療中の急性の有害事象に加え、長期的な有害事象として、妊孕性低下¹⁷⁾、白血病等の二次発がんのリスク増加¹⁸⁾が知られている。放射線治療では、晩期白質障害に伴う認知機能障害や健康関連QOLの低下が懸念されるが、薬物療法によって同様の長期的影響の有無が生じるかどうか、十分な検討がなされていないのが現状である。
注目すべきは、特にDAに対するTMZ療法後に、悪性転化を伴う高頻度の点突然変異を来す"hypermutator"形質の出現の可能性が報告されていることである^19,20)。これはTMZの抗腫瘍作用機序の主体を構成するミスマッチ修復機構（mismatch repair; MMR）の異常によって生じると考えられている。このhypermutator形質がどのような割合で、どのような腫瘍型に生じるのか、またその形質への変化が予後にどのように影響するかなど、不明の点が多く、前向きな検討は上記試験のサブグループ解析でもこれまでのところ報告されていない。
[注意]
テモゾロミドの本邦での適応は悪性神経膠腫であり、Grade II神経膠腫に対しても日常診療で使用されているものの、厳密には適応外使用であり支払基金により査定されることがある。

1) 退形成性乏突起膠腫 IDH mutant and 1p19q codeleted/NOS (Grade III)
Grade IIIの乏突起膠腫と乏突起星細胞腫を対象とした、放射線単独と放射線＋PCV化学療法の2件のランダム化比較試験（EORTC26951試験, RTOG9402試験）が2006年に報告され、その長期成績も2013年に報告された^1-4)。これらの試験では1p/19q共欠失やIDH変異の有無は前方視的には調べられておらず、ランダム化の段階では組織形態診断によっている。EORTC26951試験の長期間追跡調査では、PCV併用群で有意なOS・PFSの延長が見られ(RT/PCV vs. RT :OS 42.3カ月 vs. 30.6カ月) 、後方視的研究として行われた遺伝子情報を含む解析では、1p/19q共欠失のある80例では中間観察期間140カ月の時点でRT単独群(32例）のOS中間値は112カ月に対し、RT/PCV群(38例）では50%以上が生存しておりOS中間値は140カ月以上ということになり、PCV併用の効果は1p/19q共欠失群でより顕著な傾向が示唆されている³⁾。RTOG9402ではRT/PCV148例とRT143例が解析され、観察期間中央値11.3カ月で、PCV併用群での全生存期間の上乗せ効果は見られなかった(RT/PCV vs. RT：4.6カ月 vs. 4.7カ月)。しかし、遺伝子型別にその効果を検討したRTOG9402試験の後方的視解析では1p/19q の検査が91%で行われ、1p/19q共欠失の腫瘍(126例)は、非共欠失型腫瘍 (134例）に比べて明らかにOSが長く(RT/PCV群は14.7年、RT単独でも7.3年)、PCV併用の効果が顕著であった。一方、1p/19q非共欠失の腫瘍はOSがRT/PCV群で2.6年、RT単独群で2.7年となり、全体の予後不良に加えてPCV併用の効果も認められなかった⁴⁾。
Grade III 神経膠腫を対象とし、治療成功期間（再発までの期間 time to treatment:TTF)を主要評価項目として、RT vs. PCV vs. TMZで初期治療方法の効果を比較したNOA-04試験では、TTF, OS 共に群間に差は見られなかった。CpGアイランドメチル化形質（CIMP）陽性と1p/19q共欠失を有するグループでは、TMZ単独療法に比較しPCV単独あるいは放射線単独療法群で無増悪生存期間が延長していた⁵⁾。CIMP陽性症例での、PCV上乗せ効果はEORTC26951試験の後ろ向き研究でも示されている⁶⁾。また同解析では、MGMT遺伝子プロモーター領域メチル化を有する症例でも、PCV上乗せによるOSおよびPFSの延長効果が明らかにされている。EORTC26951試験、およびBucknerらが報告した低悪性度グリオーマに対するランダム化比較試験⁷⁾では、放射線治療後PCV 6サイクルのレジメが組まれたが、血液毒性や腫瘍進行で44～70%の患者がレジメンを完遂できず、PCV施行回数の中央値は3～4サイクルであった。
以上より、退形成性乏突起膠腫IDH変異および1p/19q共欠失においては、術後の化学療法は有効で、化学療法のレジメンとしてはPCV療法がTMZよりも有効性が高い可能性があるが、十分なエビデンスはないことがわかる。化学療法を先行しても、放射線療法を先行してもその予後には変わりがないと考えられる。
Grade IIの項で述べたように、本邦ではlomustine (CCNU)が使用できないため、その代わりにニムスチン(ACNU)を使用したPAV療法が用いられることが多く、ほぼ同様の効果があると考えられるが、直接にその有効性を確認した第III相試験はない^8,9)。

2) 退形成性星細胞腫 IDH mutant /IDH wildtype /NOS (Grade III)
CATNON試験は1p/19q共欠失のないGrade IIIのglioma を対象として、RT 59.4 GyにTMZの同時投与および照射後追加併用(12サイクル）の効果をみる試験であるが、その中間解析（観察期間中央値27ヶ月）で、放射線照射後のTMZ補助化学療法のOS及びPFSの延長効果が報告された（RT+TMZ vs. RT：OS NR (not reached vs. 41.1 カ月, PFS 42.8カ月 vs. 19.0カ月)。 この試験ではIDH変異は対象の条件にはなっておらず、その有無が層別化の因子としての解析対象となっているが、大半はIDH変異型と考えられる¹⁰⁾。NOA-08試験は、65歳以上の高齢者悪性神経膠腫（anaplastic astrocytoma とglioblastoma)における、TMZ単独療法の放射線照射単独療法（60Gy）に対する非劣性が証明されたが、Grade IIIは全体の10.7 %（40/473）しか占めていない⁸⁾。付随研究では、遺伝子検索がなされた126例のうち3例(2.4 %)しかIDH変異は無く、IDH変異に限った評価はできていない。IDH野生型でMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化を有する症例においては、TMZの有意な無PFS延長効果が示された⁹⁾。Grade III神経膠腫に対する放射線治療へのPCV上乗せ効果は議論の残るところであるが、2001年に報告されたGrade III・IV星細胞腫(AAとGBM)を対象とした大規模ランダム化比較試験では、全体の17 % (113/674)がanaplastic astrocytoma であったが、全体としてその有効性は否定されている¹¹⁾。JCOG0305試験では、Grade III・IV星細胞腫(AAとGBM)において放射線併用ニムスチン投与患者への、プロカルバジン上乗せ効果を検証したが、効果は認められなかった¹²⁾。前項でも記載した組織学的に乏突起膠腫及び乏突起星細胞腫と診断された症例を対象としたEORTC26951試験, RTOG9402試験の付随研究において、1p/19q共欠失の無い症例、つまり現行の分類では退形成性星細胞腫に分類される患者群では、PCV療法のOS、PFSともに延長効果が認められなかった^2,4)。ニトロソウレア併用療法に関しての臨床試験は、1980年代に多くGrade III・IVをまとめてmalignant gliomaとして扱った報告がありその限定的な効果が示唆されている¹³⁾。その多くがBCNUであり、我が国で保険適用となっているACNUに対するランダム化比較試験はTakakuraらの1986年の報告までさかのぼるが、生存期間の延長効果は認められていない¹⁴⁾。明確な結論が出ない悪性神経膠腫に対する単剤、あるいは多剤化学療法有効性（テモゾロミド登場前）に関して、2002年に報告された悪性神経膠腫の化学療法の効果について12のランダム化比較試験をまとめたメタアナリシスでは、退形成性神経膠腫における有意な化学療法効果は認められなかった¹⁵⁾。退形成性神経膠腫のみを対象とした放射線照射とテモゾロミド併用群(n=97)と、放射線照射とニトロソウレア(BCNU もしくはCCNU,）併用群(n=99)のランダム化比較試験（RTOG9813）が2002年に開始されたが、2005年の膠芽腫に対するテモゾロミド有効性の結果を受けて早期に終了となった。その結果は観察期間中間値3.6年の時点で報告されているが、この研究ではOS及びPFSともに両群間で有意差は認められなかった。196例のうち103例でIDH R132Hの免疫染色での確認がされているが、103例中54例がIDH1 R132H negativeであった¹⁶⁾。
以上から、Grade IIIの星細胞腫においてはPCV療法の有効性は示されておらず、TMZを用いた化学療法が推奨される。