CQ2　成人初発膠芽腫に対する放射線治療はどのような意義があるか？
推　奨1
70歳以下の成人初発膠芽腫に対し，放射線治療を行う。照射方法は総線量60 Gyを6週間かけて行う（1日1回2 Gy，5日間/1週間）。（推奨グレードA）
推　奨2
成人初発膠芽腫に対する放射線治療として追加および単独での定位放射線照射を行わない。（推奨グレードC2）
解　説
　Andersonらは，1963～1967年の間に治療された膠芽腫108例に対して術後放射線治療施行群（51例，平均照射量45 Gy）と未施行群（57例）の2群でランダム化比較試験を行った。その結果，放射線治療未施行群では1年生存割合が0％であったが，放射線治療施行群では19％であった（p＜0.05）1）（レベルⅠb）。Walkerらは，悪性神経膠腫303例に対して，手術のみ（42例），カルムスチン（carmustine：BCNU）化学療法のみ（68例），放射線治療のみ（93例），放射線治療とカルムスチン化学療法併用（100例）の4群のランダム化比較試験を施行した。照射に対するカルムスチンの上乗せ効果は統計学的には示されなかったものの，前述の順に生存割合が改善することを報告した（表1）2）（レベルⅠb）。
  表1　Walkerらの悪性神経膠腫303例に対する比較試験（文献2）のp値
  MST：median survival time（生存期間中央値）, Ws：weeks, BSC：best supportive care, BCNU：carmustine
青字：有意差を認める
いずれもCoxのlog—lank modelによる
　さらに，Walkerらは退形成性星細胞腫または膠芽腫の計467例に対する術後補助療法として，放射線治療（全脳照射60 Gy）＋カルムスチン群，放射線治療（全脳照射60 Gy）＋セムスチン（semustine：methyl—CCNU）群，放射線治療（全脳照射60 Gy）単独群，セムスチン化学療法単独群の4群でのランダム化比較試験を行い，セムスチン化学療法単独群に対して他の放射線治療を含む3群が生存割合にて統計学的に有意差をもって上回っていることを報告した（表2）3）（レベルⅠb）。
  表2　Walkerらの悪性神経膠腫467例に対する比較試験（文献3）のp値
  MST：median survival time（生存期間中央値）, Ws：weeks, m—CCNU：semustine, BCNU：carmustine
青字：有意差を認める
いずれもCoxのlog—lank modelによる
　さらに1981年にはスカンジナビアのグループから興味ある報告がなされている。118例のテント上星細胞腫gradeⅢ／Ⅳを第1群（放射線治療45 Gy＋プラセボ，45例），第2群（放射線治療45 Gy＋ブレオマイシン，45例），第3群（best supportive care，38例）の3群にランダム化し生存期間を比較した。ブレオマイシン投与が生存期間延長に寄与することはなかったが，グループ1，2の放射線治療群（生存期間中央値10.8カ月）はグループ3（生存期間中央値5.2カ月）に比較して有意に生存期間が延長した4）（レベルⅠb）。
　これらの臨床研究は照射方法や統計学的デザインが古いものであるため，単純に現在の臨床の場にそのまま外挿できるものではないが，best supportive careに比較して放射線治療の有効性を示す証左と考えることができる。
　上述のWalkerらの臨床研究やスカンジナビアでの臨床試験では全脳照射が採用されていたが，現在は全脳照射ではなく局所照射が一般的に行われている。局所照射と全脳照射の比較試験は存在しないため，局所照射が優れているとの明確なエビデンスはないが，以下の研究報告から局所照射が標準治療であると総合的に勘案されている。
　Hochbergらは，膠芽腫での再発は原発巣から2 cm以内の局所再発が90％を占めると報告しており5）（レベルⅢ），他にも膠芽腫の再発は多くが局所再発であるとするいくつかの同様の研究報告がある6—8）（いずれもレベルⅢ）。これらの研究報告は，全脳照射が必須ではないことを示唆すると考えられる。また，1973年には，60例の膠芽腫治療解析から，43.98～52.72 Gyの幅の照射線量において局所照射された症例の生命予後が良い可能性を示唆する後方視的研究報告9）（レベルⅢ）や，571例の悪性神経膠腫に対する臨床試験Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001の副次解析において，60.2 Gy（35回／7週間）の全脳照射群（406例）と全脳照射43 Gy（25回／5週間）に17.2 Gy（10回／2週間）の局所照射併用群（155例）両群間で両群間の生存割合に有意差を認めなかった（p＝0.30）10）（レベルⅠb）とする報告から，全脳照射は回避される傾向にある。
　照射線量に関して東京大学のグループは，初発悪性神経膠腫（gradeⅢ／Ⅳ）に対して高線量（80～90 Gy）放射線治療の観察研究の結果から生命予後延長の可能性を示唆しているが，同時高線量群では通常照射群に比べて白質障害が高頻度に観察されたとも報告している11）（レベルⅢ）。一方で，1983年，Changらは，悪性神経膠腫626例を登録した第Ⅲ相ランダム化比較試験〔Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）ならびにEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）〕において，60 Gy／6～7週から70 Gy／8～9週へ総線量の増加に伴い，性格変化（24％ vs 31％），言語障害（10％ vs 17％），高次脳機能障害（25％ vs 48％）の発症頻度が上昇し，QOLが低下する傾向を示し，かつ生存割合においては，有意な改善はみられなかった12）（レベルⅠb）。2005年にStuppらの報告12,13）（いずれもレベルⅠb）において，第Ⅲ相試験としては初めて局所照射単独治療（60 Gy，6週間）が成人膠芽腫に対する標準治療群（control arm）に採用され，さらにこの標準治療群に対してテモゾロミドの上乗せ効果が示された。よって，現在のところ高齢者と小児を除く初発成人膠芽腫は，1日1回照射，1日線量2 Gy，6週間で総線量60 Gyの局所照射が世界的に行われている13）（レベルⅠb）。
　膠芽腫に関する定位放射線照射に関してRTOGは，長径40 mm以下のテント上初発膠芽腫203例に対する定位手術的照射（stereotactic radiosurgery：SRS）の追加の有用性を検証する多施設共同ランダム化比較試験を行っている。BCNU化学療法（80 mg／m2　3日間，8週間ごと，6サイクル）に通常放射線治療（60 Gy）を施行する群と同様の治療に加えてSRS（15～21 Gy）を追加する2群を比較検討した。生存期間中央値はそれぞれ13.6カ月（95％CI：11.0—14.8）と13.5カ月（95％CI：11.2—15.2）であり，両群間に統計学的な有意差はなく，通常放射線治療にSRSの上乗せ効果は証明できなかった（p＝0.5711）。以上の結果より，初発膠芽腫の治療においては，通常放射線治療にSRSを追加することの有効性がないことが示された14）（レベルⅠb）。
　現状では成人初発膠芽腫に対する放射線治療として，追加および単独での定位放射線照射を推奨する積極的なエビデンスは乏しい。

＜注意＞
　カルムスチン（carmustine：BCNU）：注射薬は国内未承認，徐放性ポリマーは悪性神経
　セムスチン（semustine：methyl—CCNU）：国内未承認

◆文　　献
1) Andersen AP. Postoperative irradiation of glioblastomas. Results in a randomized series. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol. 1978；17（6）：475—484.（レベルⅠa）
2) Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE, et al. Evaluation of BCNU and／or radiotherapy in the treat-ment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg. 1978；49（3）：333—343. （レベルⅠb）
3) Walker MD, Green SB, Byar DP, et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med. 1980；303（23）：1323—1329. （レベル Ⅰb）
4) Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas gradeⅢ and Ⅳ. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time：a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer. 1981；47（4）：649—652.（レベルⅠb）
5) Hochberg FH, Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma. Neurology. 1980；30（9）：907—911.（レベルⅢ）
6) Garden AS, Maor MH, Yung WK, et al. Outcome and patterns of failure following limited—volume irradiation for malignant astrocytomas. Radiother Oncol. 1991；20（2）：99—110.（レベルⅢ）
7) Liang BC, Thornton AF, Jr., Sandler HM, et al. Malignant astrocytomas：focal tumor recurrence after focal external beam radiation therapy. J Neurosurg. 1991；75（4）：559—563.（レベルⅢ）
8) Levin VA, Maor MH, Thall PF, et al. PhaseⅡ study of accelerated fractionation radiation therapy with carboplatin followed by vincristine chemotherapy for the treatment of glioblastoma multi-forme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995；33（2）：357—364.（レベルⅢ）
9) Ramsey RG, Brand WN. Radiotherapy of glioblastoma multiforme. J Neurosurg. 1973；39（2）：197—202.（レベルⅢ）
10) Shapiro WR, Green SB, Burger PC, et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant gli-oma. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg. 1989；71（1）：1—9.（レベルⅠb）
11) Tanaka M, Ino Y, Nakagawa K, et al. High—dose conformal radiotherapy for supratentorial malignant glioma：a historical comparison. Lancet Oncol. 2005；6（12）：953—960.（レベルⅢ）
12) Chang CH, Horton J, Schoenfeld D, et al. Comparison of postoperative radiotherapy and combined postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary management of malignant gliomas. A joint Radiation Therapy Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer. 1983；52（6）：997—1007.（レベルⅠb）
13) Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups；National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005；352（10）：987—996.（レベルⅠb）
14) Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmus-tine for patients with glioblastoma multiforme：report of Radiation Therapy Oncology Group 93—05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004；60（3）：853—860.（レベルⅠb）

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