2．ニトロソウレア系薬剤
　ドイツの研究グループが2003～2008年における前治療としてテモゾロミド（temozolo-mide）を使用した再発膠芽腫32例に対して，ニムスチン（nimustine：ACNU）を含むプロトコールで治療した結果を報告している。単独ニムスチン投与は14例でテニポシド（teniposide：VM26）との併用は17例であった。6カ月無増悪生存期間は，20％であった。グレード3以上の有害事象を50％に認めた。再発膠芽腫に対してのテモゾロミドの成績と比較して副作用は強いが，6カ月無増悪生存期間は同等であった^3）（レベルⅢ）。
　海外においては，再発膠芽腫に対して，ロムスチン（lomustine：CCNU）が第Ⅲ相試験のコントロール群として投与され，やはり20％程度の6カ月無増悪生存割合が報告されている^4）（レベルⅠb）。

＜注意＞
　テニポシド（teniposide：VM26）：国内未承認
　ロムスチン（lomustine：CCNU）：国内未承認

3．インターフェロン‒β
　再発膠芽腫・退形成性星状細胞腫患者に対するインターフェロン—β（interferon—β）の多施設共同第Ⅰ／Ⅱ試験が，1986～1988年に米国の6つの施設で行なわれた。インターフェロン—β（90—540万単位）が1週間に3回点滴静注された。すべての患者は初期治療として放射線療法がなされており，多くの患者は一種類以上の化学療法を受けていた。登録72例の患者のうち，65例（膠芽腫41例，退形成性星細胞腫24例）が評価可能であり，15例（23％）は病変が縮小，18例（28％）は変化を認めず，無増悪生存期間中央値は23週であった^5）（レベルⅡa）。
　我が国では再発膠芽腫・退形成性星細胞腫に対するテモゾロミド（temozolomide）（5—day on／23—day off投与）とインターフェロン—β 300万単位（28日ごと投与）の併用化学療法の安全性を検討する第Ⅰ相試験が行われ，有害事象は認容できるものであることが確認された^6）（レベルⅡb）。

4．カルムスチン徐放性ポリマー
　再発悪性神経膠腫に対するカルムスチン（carmustine：BCNU）徐放性ポリマーの効果を評価するために，ランダム化比較試験を施行した。Primary endpointは試験薬留置後の全生存期間とされた。27施設において222人の再発悪性脳腫瘍患者が登録され，カルムスチン徐放性ポリマー留置群110例，プラセボ留置群112例にランダム化割り付けされた。カルムスチン徐放性ポリマー留置群の生存期間中央値は31週，プラセボ留置群のそれは23週であり，primary endpointの全生存期間は単変量解析では有意差を認めなかった（HR＝0.83，95％CI：0.63—1.10，p＝0.19）。しかし，post—hocに多変量解析を用いて年齢，人種，摘出量，照射法，化学療法の有無，組織診断の因子で調整すると，カルムスチン徐放性ポリマー留置群はプラセボ留置群に比べて全生存期間は有意に延長した（HR＝0.67，95％CL：0.51—0.90，p＝0.006）^7）（レベルⅠb）。同試験において，膠芽腫のみを選択し，同様にpost—hocに多変量解析を用いて因子調整すると，カルムスチン徐放性ポリマー留置群（72例）はプラセボ留置群（73例）に比べて有意にHRが低下した（HR＝0.67，95％CL：0.48—0.95，p＝0.02）^7）（レベルⅠb）。
　再発膠芽腫に対する本剤の有効性・安全性については成人初発膠芽腫と同様に今後の厳密な検討が必要である^8）（レベルⅢ）（初発膠芽腫に対するカルムスチン徐放性ポリマーの項：CQ3の推奨7，p33参照）。

5．ベバシズマブ
　膠芽腫は大部分が血管内皮成長因子を発現しているため，血管内皮成長因子に対するヒト化モノクロナール抗体であるベバシズマブ（bevacizumab）は腫瘍血管増殖を選択的に阻害し，膠芽腫の治療薬となる可能性が示されていた^9,10）（いずれもレベルⅡa）。引き続き計画された臨床試験では，再発膠芽腫患者（初回再発患者89％，第2回再発11％）を対象としてベバシズマブの単独投与群とベバシズマブとイリノテカン（irinotecan）併用群の2群に分け，6カ月間無増悪生存割合をprimary endpointとして比較，検討している。ベバシズマブ単独群では36％（85例中31例），併用群では51％（82例中42例）が6カ月間，腫瘍の増大を認めなかった。Historical controlにおいて6カ月間無増悪生存割合は15％程度と考えられるため，ベバシズマブは，再発膠芽腫の有効な治療薬となる可能性が示された^11）（レベルⅡa）。米国では，これらの結果を受けて再発膠芽腫患者に対するベバシズマブの使用が米国食品医薬品局（FDA）により暫定的に認可された。
　我が国では再発悪性神経膠腫に対するベバシズマブ単独療法の有効性・安全性を検討することを目的として，多施設共同第Ⅱ相試験が開始された。Stuppプロトコールでの治療後の初回再発を中心とした悪性神経膠腫を対象として，ベバシズマブ10 mg／kgを2週間隔で病勢進行まで投与した。Primary endpointは再発膠芽腫での6カ月無増悪生存割合，secondary endpointは再発膠芽腫および全症例に対する6カ月無増悪生存割合，奏効割合，全生存期間，安全性とした。病変評価はMacdonald基準を用いた。2009年8月から2010年7月に31例（初回病理診断膠芽腫29例，gradeⅢ神経膠腫2例）が登録された。膠芽腫患者中初回再発17例，再々発12例であった。膠芽腫再発患者29例の6カ月無増悪生存割合は33.9％（90％CI：19.2—48.5），無増悪生存期間中央値3.3カ月（95％CI：2.8—6.0），奏効割合27.6％，1年生存割合34.5％（90％CI：20.0—49.0），全生存期間10.5カ月（95％CI：8.2—12.4）であった。全32例中7例（24.1％）で6カ月以上の奏効が確認された。ベバシズマブ投与回数中央値は6回であった。主な有害事象は尿蛋白（41.9％），高血圧（32.3％），下痢（25.8％）であり，グレード3以上のものは41.9％に発現した。治療を要した高血圧は6例（19.4％）に観察され，ベバシズマブとの因果関係が否定できない重篤な有害事象は4例（12.9％，虫垂炎，深部静脈血栓症，心不全，痙攣）に認められた。投与中止に至った有害事象は脳出血（グレード1）と好中球減少（グレード2）の2例（6.5％）であった。これらの結果より，ベバシズマブ単独療法は，我が国においても忍容性が高く，膠芽腫再発例を含めた再発悪性神経膠腫に対する有望な治療法の一つであると思われる^12）（レベルⅡa）。
　ただし，ベバシズマブ投与時には画像検査上の造影剤増強域の縮小，脳浮腫の縮小といった効果，およびこれらに対応する臨床症状の改善は比較的早期に現れるが，画像上の病巣の縮小と病勢の制御が相関しない症例が存在すること，投与後の再発・再増大の際には腫瘍の浸潤域（T2高信号域）の拡大が著明な傾向があること，造影剤増強域の増大を示さずに臨床症状の悪化がみられること等の問題点が指摘されている^13,14）（いずれもレベルⅢ）。

＜注意＞
　イリノテカン（irinotecan）：適応外使用

6．テモゾロミド増量法
　悪性神経膠腫のテモゾロミド（temozolomide）耐性に関係するDNA修復酵素O6—meth-ylguanine—DNA methyltransferase（MGMT）は修復反応に伴って不活化された後，再び活性型に戻ることなく分解される。DNAがメチル化されている箇所が多ければ多いほどMGMTがDNAの修復に費やされ，分解・枯渇化することが想定されていた^15）（レベルⅡb）。すなわち腫瘍に対するテモゾロミド露出を増加させることによりMGMTが発現している腫瘍に対してもテモゾロミドの抗腫瘍効果を上げることが理論上可能であり，この仮説に基づいていくつかの，テモゾロミド増量プロトコールが試されている。代表的なプロトコールは，1—week on／1—week off投与，3—week on／1—week off投与，連日投与の3種類である^16—18）（それぞれレベルⅡa，Ⅰb，Ⅱa or Ⅲ）。
　ドイツの脳腫瘍グループでは，90例の再発悪性神経膠腫患者を対象として，一日投与量150 mg／m2とし，1—week on／1—week off投与で増量化学療法の第Ⅱ相試験を実施した。通常用量の5—day on／23—day off投与より強い毒性は認められなかった。グレード4以上の血液毒性は，2.6％であり，11例（12％）にグレード4以上のリンパ球減少症を認めたが，遷延性リンパ球減少も日和見感染も観察されなかった。6カ月の無増悪生存割合は，43.8％，無増悪生存期間中央値は24週（95％CI：17—26）であった。生存期間中央値は38週（95％CI：30—46），1年生存割合は23％であり，一定の安全性と有効性が示唆された^16）（レベルⅡa）。
　英国脳腫瘍グループでは，447例の化学療法の前治療歴のない再発悪性神経膠腫に対してPCV〔プロカルバジン（procarbazine），ロムスチン（lomustine：CCNU），ビンクリスチン（vincristine）〕，テモゾロミド5—day on／23—day off投与とテモゾロミド3—week on／1—week off投与の3群間で比較試験を行っている17）（レベルⅠb）。9カ月時点での治療完遂率はそれぞれ17％，26％，13％であった。主な有害事象は3群間で大きな差がなかった。PCVをテモゾロミド全体の治療と比較すると，12カ月の生存割合においてPCV群とテモゾロミド群には，有意差は認めなかった（HR＝0.91，95％CI：0.74—1.11，p＝0.350）。テモゾロミド投与群では5—day on／23—day off治療群と3—week on／1—week off治療群における12週無増悪生存割合はそれぞれ63.6％と65.7％と同程度であった（p＝0.745）が，無増悪生存期間（HR＝1.38，95％CI：1.05—1.82，p＝0.023），生存割合（HR＝1.32，95％CI：0.99—1.75，p＝0.056），QOL（6カ月間QOLを10ポイント改善した割合：それぞれ49％と19％，p＝0.005）と，5—day on／23—day off投与において良い傾向が示唆された。腫瘍制御，QOL改善の点で3—week on／1—week off投与群は5—day on／23—day off投与群に比べて高い有効性を示すことができなかった。
　RESCUE Studyと命名されたカナダでの臨床研究ではStuppプロトコールで治療された後に再発を認めた膠芽腫91例に対して，再増大が観察されるまでテモゾロミド50 mg／m2を毎日連続投与する治療法の有効性が検討された^18）（レベルⅡa or Ⅲ）。
　この91例はまず再発様式から
　B1：維持治療6サイクル未満で再発
　B2：6サイクル以上で再発（サイクルの中断なし）
　B3：6サイクル以上施行し，かつ2カ月以上のテモゾロミド無治療期間の後に再発
の3群に分類されている。91例全体の6カ月の無増悪生存割合は，23.9％であった（B1：27.3％，B2：7.4％，B3：35.7％）。1年生存割合はB1，B2，B3グループそれぞれ27.3％，14.8％と28.6％であった。グレード3以上の有害事象は悪心・嘔吐（6.7％），疲労感（5.8％）が観察された。この結果より再発膠芽腫に対するテモゾロミド50 mg／m2／日の連続投与は，有害事象も限定的であり，維持療法早期の再発例や，テモゾロミドが一度有効性を示し，かつテモゾロミド無治療期間を有する症例では，治療選択肢の一つとなる可能性が示唆された^18）（レベルⅡa）。
以上より，テモゾロミドの総投与量を増量する治療法が再発膠芽腫において生存期間を延長させる可能性を期待した臨床研究は現時点では肯定的なもの，否定的なもの，いずれも存在しており，今後の研究の展開が注目される。

＜注意＞
　テモゾロミド1—week on／1—week off投与，3—week on／1—week off投与，連日投与：添付文書に記載された投与法・投与量以外の投与方法

7．プラチナ製剤
　Yungらは，1991年に再発悪性神経膠腫に対してカルボプラチン（carboplatin）単剤の治療の有効性を報告した。30例の再発悪性神経膠腫患者に対して，カルボプラチン400～450 mg／m2を4週おきに投与した。奏効割合は14％，無増悪生存期間中央値は26週であった。軽微な血小板減少と顆粒球減少は観察されたが，重篤な合併症はなかった。グレード3以上の骨髄抑制は約10％程度であった^19）（レベルⅡa）。
　再発悪性神経膠腫に対するカルボプラチンとエトポシド（etoposide）による併用化学療法を使用した第Ⅱ相試験には2つの報告がある。Jeremicらは38例の再発悪性神経膠腫患者に対してカルボプラチン300 mg／m2（3日間），エトポシド100 mg／m2（5日間）を4週間ごとに投与した。奏効割合21％，無増悪生存期間中央値は42.5週であった。グレード3以上の白血球減少は37％，血小板減少は42％に観察された^20）（レベルⅡa）。また，France-schiらは再発膠芽腫25例と再発退形成性星細胞腫5例，計30例に対して，放射線治療後に4週ごとに，3日間連続して一日あたりカルボプラチン100 mg／m2とエトポシド120 mg／m2を投与した。6カ月無増悪生存割合が33.3％，無増悪生存期間中央値は4カ月，生存期間中央値は10カ月であった。グレード3／4の好中球減少を30例中13例（32.5％）に認めた^21）（レベルⅡa）。
　我が国でもAokiらにより，低用量のイホスファミド（ifosphamide），カルボプラチン，エトポシド（ICE）療法の第Ⅱ相試験が行われている。1999年7月～2005年3月までの39例の再発膠芽腫が登録された。イホスファミド（1000 g／m2／日，第1，2，3治療日），カルボプラチン（110 mg／m2／日，第1治療日），エトポシド（100 mg／m2／日，第1，2，3治療日）を6週間ごとに投与する化学療法を行った。グレード3／4の血液学的毒性は8％。臨床検査値の異常は12％に出現した。奏効割合25％，無増悪生存期間中央値は17週，6カ月，12カ月無増悪生存割合はそれぞれ39％と11％であった^22）（レベルⅡa）。
　プラチナ製剤を含んだ化学療法は再発悪性膠芽腫，再発悪性神経膠腫に一定の治療効果を示しているが，プロトコール構成薬剤が我が国では神経膠腫に対して適応がないこと，入院治療が必要になる場合が稀ならず存在すること等が，今後の対応課題である。

＜注意＞
　カルボプラチン（carboplatin）：適応外使用
　エトポシド（etoposide）：適応外使用
　イホスファミド（ifosphamide）：適応外使用