CQ1-b　多数個の転移性脳腫瘍の治療はどう選択するのか？
推　奨1
全脳照射を行う。（推奨グレードA）
推　奨2
全脳照射にSTIを加えても良い。（推奨グレードC1）
推　奨3
腫瘍の薬物療法感受性によっては薬物療法を行ってもよい。（推奨グレードC1，本章CQ2参照）
推　奨4
機能予後あるいは生命予後の改善が期待される場合には腫瘍摘出術を行ってもよい。（推奨グレードC1）
推　奨5
腫瘍の個数，体積の合計，照射回数を十分に考慮し，厳重なフォローアップを前提にSTI単独治療を行ってもよい。（推奨グレードC1）
解　説
　定位放射線照射（STI）の普及に伴い，転移性脳腫瘍の臨床研究は，単発もしくは少数個（2～4個）と多数個（5個以上）に分けて行われるようになった。しかしながら，MRI撮像方法（スライス厚，造影剤の使用量）によって，転移個数の判定が異なる場合がある点に注意が必要である。
　転移性脳腫瘍の治療において，全脳照射は歴史的に標準治療として確立されたものである。2000年代前半までは，主に全脳照射に腫瘍摘出術やSTIなどの局所照射を加える意義を検証するという観点でランダム化比較試験が行われてきた1-4)（いずれもレベルIb）。2006年に日本から4個以下（3cm以下）で全身状態が良好な症例を対象としたSTI単独治療とSTI＋全脳照射の併用治療のランダム化比較試験（JROSG 99-1）が報告され，全脳照射を加えなくても生存期間に差は認めないことが証明された5)（レベルIb）。一方，STI単独治療が行われた場合には，局所の腫瘍再発率や頭蓋内の遠隔部再発が全脳照射を併用した群より有意に上昇することも示された。さらに，2011年にはEORTCから（EORTC22952-26001），2016年にはBrownら（NCCTG N0574）が，3個以下の脳転移を対象として，STI単独治療とSTI＋全脳照射（EORTCはSTIと手術摘出を含む）のランダム化比較試験を報告した。その結果も日本で行われたものと同様であり，局所治療後の全脳照射の追加による生存期間の延長は認められていない6,7)（レベルIb）。一方，2016年の小規模なRCT（59例）の報告では，単発転移に対して2年生存期間および神経死の割合は，術後摘出腔に対するSTIよりも全脳照射のほうが優れていた8)。
　全脳照射を施行することの患者のQOLや認知機能に与える影響については議論をされているところである。日本とEORTCの研究では，KPSを指標としたQOLを維持する期間には差がなかった5,6)（いずれもレベルIb）。認知機能については，4カ月の時点での記銘力（Hopkins Verbal Learning Test–Revised）が全脳照射群で有意に低下したとする報告と，逆に照射後2年頃までは全脳照射による腫瘍再発予防効果によって認知機能（MMSE）が維持されるとする報告がある8-10)（いずれもレベルIb）。他に腫瘍制御率と認知機能温存率の相関性を示した別の報告もある11)（レベルIb）。
　このような議論を元に，前述のNCCTG N0574試験は，認知機能の評価をプライマリーエンドポイントとしてSTI単独治療とSTI＋全脳照射を比較した7)。2016年の報告では，照射後3カ月目のQOLおよび認知機能はSTI単独治療群で有意に良好で，12カ月目での認知機能にも有意差があった（レベルIb）。一方，標準治療とされてきた全脳照射について，手術・STIが適応にならない非小細胞性肺がん脳転移患者に対するbest supportive careとのランダム化比較試験が2016年に報告された（QUARTS）12)。60歳未満などのsubgroupで全脳照射の有効性が示唆されたが，全体ではbest supportive care と比較して全生存期間やQOLでの差が認められなかった（レベルIb）。したがって，治療法と治療タイミングは各症例・原発巣の状態に応じた個別の選択がさらに重要になると考えられる。
　これらのことを踏まえ，以下にこれまで論文報告されたランダム化比較試験の結果をもとに各治療法を概説する。なお，以下の研究はいずれも放射線治療の感受性が高い小細胞肺癌や悪性リンパ腫，胚細胞腫瘍からの脳転移，また小児例が除外された研究である点にも注意されたい。
1．単数あるいは少数（2～4個）の転移性脳腫瘍
  （1）全脳照射単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群の比較
    　単発の転移性脳腫瘍を対象とした全脳照射単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群のランダム化比較試験は3つある。
　1990年にPatchellらは，KPS 70以上の48例に対して全脳照射単独群（36 Gy／12分割）と腫瘍摘出術＋全脳照射群の比較試験を行った1）（レベルⅠb）。その結果，生存期間中央値は腫瘍摘出術＋全脳照射群の40週に対して全脳照射単独群では15週であり，腫瘍摘出術＋全脳照射群で有意に生存期間中央値の延長を認めた。また，局所再発割合は全脳照射単独群の52％に対して腫瘍摘出術＋全脳照射群では20％と優れており，治療後のKPSも腫瘍摘出術＋全脳照射群で優っていた。
　続いて，1993年にVechtらも，WHOスケール2（日中の50％以上離床している）よりも状態の良い63例を対象とする全脳照射単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群の試験結果を報告した2）（レベルⅠb）。その結果，生存期間中央値は全脳照射単独群の6カ月に対して腫瘍摘出術＋全脳照射群では10カ月であり，腫瘍摘出術＋全脳照射群が生存期間で有意に上回っていた。また，原発巣がコントロールされている場合の腫瘍摘出術＋全脳照射群の生存期間は12カ月であることから，腫瘍摘出術を加えることの有効性は原発巣がコントロールされている場合にとくに顕著であった。
　これに対して，1996年に米国のMintzらはKPS 50以上の84例を対象とした同様の試験を報告した3）（レベルⅠb）。生存期間中央値は全脳照射単独群6.3カ月，腫瘍摘出術＋全脳照射群5.6カ月であり，生存期間の延長は示されなかった。その理由として，対象集団のKPSが低かったこと，原発巣がコントロールされていない患者が多く含まれていたために頭蓋外病変が重要な予後因子であったことが考えられている。
  （2）腫瘍摘出術単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群の比較
    　単発の転移性脳腫瘍を対象とした腫瘍摘出術単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群のランダム化比較試験は2つある。
　1998年にPatchellらは腫瘍摘出術単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群（50.4 Gy／28分割）を比較した95例の試験結果を報告している13)（レベルⅠb）。全生存期間に有意差は認められなかったが，脳内の局所再発率が腫瘍摘出術＋全脳照射群の18％に対して，腫瘍摘出術単独群では70％と有意に多かった。
　また，2011年に報告されたEORTC22952—26001試験では，1～3個の転移性脳腫瘍を有する症例を対象に，STI単独群もしくは腫瘍摘出術単独群に対して，それらに全脳照射を追加した群の比較を行っている6）（レベルⅠb）。全体347例のうち279例（81％）は単発の転移性脳腫瘍であった。その結果，STI単独群もしくは腫瘍摘出術単独群と比較して，全脳照射の追加により術後2年時の局所再発率は59％から27％，新規病変の出現は42％から23％にいずれも有意に減少していた。しかしながら，全脳照射の追加による全生存期間の延長効果は認められなかった。また，試験登録時の転移個数別のサブグループ解析は示されていない。2013年に本試験のhealth—related quality of life（HRQOL）に関する研究結果が報告されており，STI単独群もしくは腫瘍摘出術単独群と比較して，それらに全脳照射を追加した群ではHRQOLの複数の指標で一時的な低下が認められていた11）（レベルⅠb）。
　単施設の後方視的研究ではあるが，Bindalらが3個までの転移性脳腫瘍の全摘出術を受けた患者と，リスク因子を対応させた単発の転移性脳腫瘍の患者をそれぞれ26例抽出して比較した12）（レベルⅢ）。全例で摘出術後に全脳照射（30 Gy／10分割）が行われていた。全症例の46％が悪性黒色腫であった点に注意が必要であるが，生存期間と局所コントロールには有意差がなかった。
  （3）全脳照射単独群とSTI＋全脳照射併用群の比較
    　少数個の転移性脳腫瘍を対象とした全脳照射単独群とSTI＋全脳照射併用群のランダム化比較試験は2つある。そのうち1つは患者集積が不良であり結論を得るに至らなかった。
　RTOGによって行われた研究（RTOG9508）では，総登録数331例のうち，186例（56％）が単発性であった。全331例を用いた両治療群間の生存期間に有意差は認めなかったが，単発のみを扱ったサブグループ解析において，生存期間中央値は全脳照射単独群とSTI＋全脳照射併用群でそれぞれ4.9カ月，6.5カ月であり，STI＋全脳照射併用群で有意に良好であった16）（レベルⅠb）。
  （4）STI単独群とSTI＋全脳照射併用群の比較
    　単発もしくは少数個の転移性脳腫瘍を対象としたSTI単独群とSTI＋全脳照射併用群を比較したランダム化比較試験は4つある。
　このうち4個以下の転移性脳腫瘍を対象として日本で行われた研究（JROSG99—1）では，総登録数132例のうち単発の転移性脳腫瘍は68例であったが，単発例のみのサブグループ解析は行われていない5）（レベルⅠb）。全体の生存期間はSTI単独群で8.0カ月，STI＋全脳照射併用群で7.5カ月であり有意差は認められなかった。
　前述のEORTC22952—26001試験では，脳腫瘍摘出術もしくはSTIののち，全脳照射と経過観察が比較されている6）（レベルⅠb）。単発の転移性脳腫瘍のみのサブグループ解析は示されていないが，局所治療（脳腫瘍摘出術もしくはSTI）のみの群とそれに全脳照射を加えた群の生存期間中央値はそれぞれ10.7カ月と10.9カ月であり，やはり両群間に有意差を認めなかった。しかし，転移性脳腫瘍が死因となった割合は局所治療のみの群では44％であり，全脳照射併用群の28％よりも有意に高かった。
　一方，MD Anderson Cancer Centerで行われた試験は3個以下の転移性脳腫瘍を対象としており，総登録数58例のうち単発の転移性脳腫瘍は33例であった。しかし，STI＋全脳照射併用群で認知機能低下が認められたため途中で中止となっており，単発例のみの解析も行われていない9）（レベルⅠb）。
　2016年に報告された，3個以下の脳転移に対するNCCTG N0574試験でも，登録者数213名で生存期間はSTI単独治療群10.4カ月，全脳照射併用群7.4カ月と有意差はなかった。また年齢，全身転移の状況，脳転移の個数による差も認められなかった7)（レベルIb）。
　また，頭蓋内の腫瘍制御については，4つの試験すべてにおいて，STI（あるいは腫瘍摘出術）を行った局所および頭蓋内遠隔部再発の制御は全脳照射併用群で有意に優れていたと報告されている。
　2015年に報告された，JROSG 99—1試験の二次解析で，非小細胞性肺がんの88例のうちDS-GPA値2.5-4.0の群では生存期間の有意な延長が全脳照射併用群で認められた（STI+全脳照射併用16.7カ月vs STI 単独10.6カ月）17)。一方，NCCTG N0574試験を除く３件のRCTについて2015年のmeta-analysisでは，全生存期間の差は２つの治療群で差がなかったものの，50歳以下の患者ではSTI単独治療でも遠隔転移をきたす確率は高くなく，この年齢群ではSTI単独治療群の生存期間が延長していた18)（レベルIa）。生存期間に関して全脳照射を追加して益のあるsubgroupに関しては，まだ議論を重ねる必要があると考えられる。
　これらの結果と前述の認知機能に対する全脳照射の影響を踏まえて厳重なフォローアップが行えることを前提に，少数個で腫瘍サイズが大きくない場合にはSTI単独治療推奨できると結論づけられる。
  （5）STI単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群の比較
    　2008年にMuacevicらが報告したSTI単独群と腫瘍摘出術＋全脳照射群のランダム化比較試験は，患者登録が進まず途中で中止となっている19）（レベルⅠb）。STI単独群31例と腫瘍摘出術＋全脳照射群33例の解析では，生存期間，中枢神経病変による死亡に差は認められなかった。STIは低侵襲であり治療期間も短いこと，局所制御率も高いことから，遠隔部の再発に対する救済的なSTIの効果についてさらに評価が必要としている。
  （6）STI＋全脳照射併用群と腫瘍摘出術＋全脳照射群の比較
    　STI＋全脳照射併用群と腫瘍摘出術＋全脳照射群のランダム化比較試験については，2011年にRoosらより報告されているが，この試験も患者登録が進まず途中で中止となっている20）（レベルⅠb）。一方，後方視的研究では，STI＋全脳照射併用群と腫瘍摘出術＋全脳照射群に生存期間の差が認められていない。Radesらは，1～3個の転移性脳腫瘍に対して52例ずつのマッチドペア分析を報告している。その結果，単変量解析ではSTI＋全脳照射併用群が1年後の生存割合，頭蓋内および局所の制御割合において腫瘍摘出術＋全脳照射群よりも優れていたが，多変量解析では生存割合に有意差は認められなかった21）（レベルⅢ）
　2017年に日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）から腫瘍摘出術＋全脳照射群と腫瘍摘出術＋STI群とのランダム化比較試験（JCOG0504）の総括報告書が公表された22)。この試験は4個以下の転移性脳腫瘍に対して実施され，他の研究と同様に全生存期間に有意差はなく，全脳照射に対するSRSの非劣性が証明された。この試験でも脳内無増悪生存期間は全脳照射群で優れていたが，MMSE評価およびperformance statusに有意差は検出されなかった。
2．多数個の転移性脳腫瘍
  　多発性の転移性脳腫瘍に対する標準治療は歴史的に全脳照射である。放射線治療と対症療法（ステロイド内服）を比較したランダム化比較試験は，1971年のHortonらの報告がある23)（レベルIb）。本試験の結果，対症療法（ステロイド内服）のみの群と全脳照射群の生存期間中央値はそれぞれ10週と14週であった。これ以降，標準治療を全脳照射と据えてさまざまな臨床試験が行われてきた。2016年に報告された，前述のQUARTZ試験は，非小細胞肺癌からの脳転移に対して，摘出術やSRSの適応がない患者534人を対象とし，best supportive careのみと全脳照射のランダム化比較試験である12)。5個以上の病変を有する患者が32.6％を占め，この群では全脳照射のほうがHR 1.37（95%CI：1.01-1.86）で生存期間の延長を示した（レベルIb）。
　全脳照射のスケジュールが治療成績に及ぼす影響については，複数のランダム化比較試験で検討されてきた。それらのスケジュールには，20Gy／4～5分割，30Gy／15分割，30Gy／10分割，40Gy／20分割などが含まれる4,24-27)（いずれもレベルIb）。スケジュール間で生存期間の有意差は示されていないが，頭蓋内腫瘍制御は20Gy／4～5分割と40Gy／20分割を比較した2つのランダム化比較試験において40Gy／20分割が有意に優れていた4,24)（いずれもレベルIb）。神経機能障害については，加速過分割54.4Gy／34分割と30Gy／10分割では差はなかったと報告されている28)（レベルIb）。
　4または5個以上の転移性脳腫瘍を対象として腫瘍摘出術の意義を検証した研究は報告されておらず，単施設の後方視的研究が数件報告されているのみである。単発・多発の転移性脳腫瘍に対する腫瘍摘出術の効果を後方視的に検討したPaekらの報告では，多発転移か単発転移であるかは手術後の生存期間に有意な影響を与えず，RPAクラスIのみが有意な因子であった29)（レベルⅢ）。この研究では，76例が多発の転移性脳腫瘍であったが転移個数は記載されていない。また，Iwadateらの単発・多発の転移性脳腫瘍138例の解析では，全摘・亜全摘以上の症例において単発転移と多発転移の間に生存期間の有意差は認められなった30)（レベルⅢ）。
　JLGK 0901試験は我が国の多施設による非ランダム化介入試験で，10個以下の転移病変に対するSRS単独治療を行い，治療後生存期間を比較して2014年に発表された31)。対象は病変の最大長径3cm未満，最大体積10ml未満，合計体積15ml以下として，1,194例が登録された。治療後72％に全身薬剤治療が行われ，13％で局所再発，58％で脳内新規病変が出現しており，その77％に対してサルベージ治療が行われた。結果は，病変1個の群で生存期間が有意に長く（13.6カ月），2～4個と5～10個の群間には（各々10.8カ月）差がなかった（レベルⅡa）。この試験の結果，合計体積15ml以下の10個以下の病変に対してSRS単独治療と，その後の注意深い経過観察とサルベージ治療が推奨される選択肢のひとつとなった。
◆文　　献
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