（寛解導入療法①初発時治療）
CQ4　PCNSLに対してどのような初発時治療が推奨されるか？
推　奨
PCNSLに対する治療では，HD-MTX療法を基盤とする薬物療法を先行し，引き続き全脳照射による放射線治療を行うことが望ましい。（推奨グレードA）
　•註1：高齢者に対してはCQ12を参照。
　•註2：MTXと併用する薬剤に関しては次項CQ5を参照。
　•註3：化学療法が不適切な症例では，病勢制御のため全脳照射単独療法を行う場合がある（CQ7-b③参照）。
解　説
　PCNSLに対する初発時治療として，まず薬物療法による寛解導入療法を行い，その後地固め療法を行う。本CQでは，初発時治療に用いられる各治療法について概要を以下に述べる。
  1．全脳照射単独療法
  　PCNSLは放射線感受性が高い腫瘍であるが，照射後早期に再発する傾向にある。全脳照射単独療法による生存期間中央値（MST）は，これまでの報告をまとめると12～18カ月程度で，5年生存割合も5%足らずと，単独療法の治療効果は不十分である。すなわち，PCNSLに対する放射線単独療法は，奏効割合は高いものの早期に再発する傾向が高く，長期予後は不良である。RTOGによる報告では，全脳40 Gyに局所20 Gyの追加照射を施行した結果，腫瘍縮小効果は81%で得られたが，MSTは12.2カ月に留まった（RTOG 83-15）1) （レベルIIa）。芝本らによる1990～1999年の本邦での放射線治療の成績は5年生存割合が18%であった2) （レベルIII）。従って，術後の放射線単独療法は化学療法施行困難例に限られる。
  2．CHOP療法
  　PCNSLに対する放射線単独療法の治療成績には限界があるため，化学療法と全脳照射の併用療法が検討された。全脳照射と全身性節外性NHLの標準治療法であるCHOP （D）療法（cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，dexamethasone）の併用は奏効割合67%，MST 16カ月であり，全脳照射単独治療成績を上回れず，有効性が証明されなかった（RTOG 88-06）3) （レベルIIa）。この結果は，cyclophosphamideとdoxorubicinがBBBを透過しない非透過型薬剤であったことに主として起因すると考えられている4)。
  3．大量メソトレキセート療法後全脳照射
  　メトトレキサート（MTX）は大量に急速点滴静注投与することで血液脳関門を透過し，引き続きのロイコボリン投与により正常細胞を救済することが可能とされている。HD-MTX療法は単剤あるいは他剤との併用療法とその後の全脳照射併用によって，MSTが有意に延長する結果が得られている。HD-MTX単独と全脳照射併用療法では，Glass Jらは25症例に対し，奏効割合 （objective response rate：ORR） 88%， MST 33カ月5) （レベルIIb），Trans-Tasman Radiation Oncology Groupは46例に対し照射後ORR 95%， MST 36カ月6)（レベルIIa），Hiragaらは28例に対しORR 78.6%， MST 39.3カ月7) （レベルIIa）と，放射線治療単独に比べ良好な治療成績が報告されている。本療法での神経毒性発生率は10～15%であった。急性毒性としては，好中球減少，血小板減少，肝機能障害，嘔気・嘔吐などの消化器症状が～20％程度に認められ，稀に腎不全もみられた。本邦でのPCNSL研究会による第II相試験では，同様にHD-MTX単独療法の後，全脳照射を55例に施行し，照射後のORR 85%， MST 44カ月と中間報告されている8) （レベルIIb）。
　MTXの用量および投与時間についてはさまざまな報告があり，それぞれの投与方法を比較した試験はない。メタ解析では，3 g/m2以上で効果が高いとの報告がある9) （レベルIII）。十分な中枢神経系移行のためには短時間（通常3～6時間）での投与を行い，規定どおりのロイコボリンレスキューを行う。
  4．全脳照射のタイミング
  　また，具体的な検証試験は行われていないが，標準的治療法であるHD-MTX療法との放射線治療の併用療法では，HD-MTX療法を先行し，その後に全脳照射を施行する方が，MTXの治療効果の判定が可能となることと，遅発性中枢神経障害の発生リスクを軽減すると考えられている10) （レベルIII）。
  5．多剤併用による寛解導入療法（レジメン）
  　上述のように初発PCNSLに対する寛解導入療法として，HD-MTX療法の有効性が示されているが，HD-MTX単独療法ではCR割合は低く（30 ～50%），引き続きの全脳照射が必要とされる。近年のアプローチとして，特に高齢者において遅発性中枢神経障害の発症のリスクである全脳照射を待機し，薬物療法のみで寛解導入をはかる試みが多く検討されている。現時点で，検証的第III相試験による全脳照射待機治療法の優越性・非劣性は示されていないため，あくまで全脳照射による薬物寛解療法後の地固め療法が標準的治療の位置づけにある。
　HD-MTX療法を含む多剤併用薬物療法は，HD-MTX単独療法と比較し高い奏効割合，CR割合を期待し，主として単アーム第II相試験として複数の試験結果が本PCNSLガイドライン初版作成後に報告されている11-16)（レベルIb，IIa）。これらの試験の多くは地固め療法として全脳照射が組み込まれている。いずれも高いORRとCR割合が示されており，寛解導入療法として考慮されうる治療法と考えられるが，どのような併用薬剤やレジメンが良いか，比較試験が乏しく現時点での推奨は困難である。詳細は次CQ（CQ5）を参照のこと。
  6．リツキシマブ
  　全身のDLBCLに対する標準治療に組み込まれている抗CD20モノクローナル抗体薬のリツキシマブに関しては，BBBの透過性が乏しいことからPCNSLへの適用は疑問視される面があった。しかし，病初期にはPCNSLは強く造影増強される病変として存在することから腫瘍塊部ではBBBは破綻していると考えられ，初期治療における寛解導入への効果を期待し，近年の初発PCNSLに対する薬物療法試験においてはリツキシマブを併用したレジメンが主流となっている。2016年に報告された欧州でのMATRix試験（IESLG #32）ではリツキシマブのHD-MTX＋HD-cytarabine併用療法への上乗せによる生存期間延長効果の傾向が示され11)（レベルIb），リツキシマブの寛解導入療法での併用の可能性が示唆されている。詳細はCQ6を参照のこと。
  7．大量化学療法・自家幹細胞移植
  　さらに寛解導入・地固め療法を強化し，全脳照射を待機することを目的として，大量化学療法（high dose chemotherapy：HDC）に自家幹細胞移植（autologous stem cell transplantation：ASCT）を併用した治療法が試みられており，ここ数年間に複数の単アーム第II相試験の結果が報告された17-20)（レベルIIa）。このアプローチは高齢者に対しては高度有害事象発生のリスクが高いとされることから，治療対象者は若年者に限定される点を考慮する必要があるが，治療を完遂できた患者での有効性が示唆されており，今後の発展が注目される。適用方法としては寛解導入時の地固め療法として，また再発・初期治療不応時のsalvage療法として検討されており，前者に対しては欧米で臨床試験が進行中である。詳細はCQ8を参照のこと。
  8．高齢者
  　PCNSLは高齢者に発症しやすく，本邦でも半数は初発時年齢が65歳以上であり，脳の脆弱性の観点からも遅発性中枢神経系障害のリスクを軽減するべく全脳照射を回避した治療レジメンが第II相試験（ランダム化試験も含む）にて試みられている21-24)（レベルIb，IIa）。詳細はCQ12を参照のこと。
文献検索式：
#1 Search ((Central Nervous System Neoplasms[MH] AND Lymphoma[MH]) OR ((PCNSL[TIAB] OR "primary central nervous system lymphoma" [TIAB] OR CNS[TIAB] OR (primary[TIAB] AND brain[tiab] AND lymphoma[TIAB]) NOT MEDLINE[SB]))) 14653
#2 Search (Remission Induction[MH] OR remission[TIAB] OR induction[TIAB]) 545867
#3 Search ((Randomized Controlled Trial[PT] OR Meta-Analysis[PT] OR Cohort Studies[MH:noexp] OR Follow-Up Studies[MH] OR Prospective Studies[MH] OR Clinical Trial, Phase II[PT] OR Clinical Trial, Phase III[PT] OR Clinical Trial, Phase IV[PT] OR prospective[TIAB] OR trial[TIAB]) AND (2011/4[PDAT]:2017/03[PDAT])) 625000
#4 Search (#1 AND #2 AND #3) 65
  本改訂時の新規抽出文献数：65件
抽出後追加文献数：2件
本CQへの新規追加採用文献数：14件
◆文　　献：（○：本改訂にて追加された文献）
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2) Shibamoto Y, Ogino H, Hasegawa M, et al. Results of radiation monotherapy for primary central nervous system lymphoma in the 1990s. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62(3):809-813 (レベルIII)
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