（大量化学療法）
CQ8　PCNSLに対して自家幹細胞移植を伴う大量化学療法は推奨されるか？
推　奨1
初発PCNSLに対してHD-MTXを基盤とする寛解導入化学療法の後の地固め療法として，自家幹細胞移植併用大量化学療法は一般臨床として推奨される段階ではない。（推奨グレードC2）
推　奨2
再発PCNSLに対する治療法として，自家幹細胞移植併用大量化学療法は一般臨床として推奨される段階ではない。（推奨グレードC2）
解　説
　自家幹細胞移植（autologous stem cell transplantation：ASCT）を併用した大量化学療法（high-dose chemotherapy：HDC）がPCNSLの初発，再発ともに試みられている。
　The Groupe Ouest Est d’Etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang（GOELAMS）は，初発PCNSLに対し，初期治療〔MBVP療法：メソトレキセート（MTX），BCNU（国内未承認），VP16，メチルプレドニゾロン〕＋全脳照射30 Gyの後，地固め療法としてBEAMレジメン（BCNU，エトポシド，AraC，メルファラン）による骨髄破壊性大量化学療法（myeloablative HDC）の第II相試験を60歳未満の症例に施行し，4年無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が各46%，64%であったと報告した1)（レベルIIa）。
　また，Illerhausらは，65歳未満の初発症例に対し，同様に初期化学療法（HD-MTX），強化療法 AraC＋チオテパ（国内販売中止）に引き続き地固め療法としてBCNU/チオテパによるmyeloablative HDCを施行した。5年生存割合は69%を予測しているが，地固めの後に全脳照射45 ～50 Gyを追加している2)（レベルIIa）。IllerhausらはさらにASCT併用HDCで完全奏効（CR）非到達例にのみ全脳照射を追加する方式で13例を治療し，3年無病生存割合（disease-free survival：DFS）と3年生存割合は77%に達したと報告している3)（レベルIII）。
　これらの報告では，生存割合は比較的良好な結果がみられているが，通常69歳未満の若年症例のみが対象になり，PCNSLで半数以上を占める70歳以上の高齢者は通常治療対象とならないという選択バイアスが大きい結果であることに留意が必要である。
　AbreyらはBEAMレジメンによるHDC-ASCTを含む初発PCNSLに対する治療プロトコールの結果を報告しているが，無イベント生存期間（event-free survival：EFS）の中央値 5.6カ月と予後は不良であった4)（レベルIIa）。
　2012年Kasendaらは，前記Illerhausの2006年と2008年のシリーズを合計して長期観察の結果を報告した。HD-MTX 8 g/m2にAraC/チオテパで導入し，コンディショニングはBCNU/チオテパによった。追跡期間中央値は120カ月。年齢中央値54歳（27～67）の対象患者43人のうち，2年生存が81％，5年生存が70%であった。CRを達成した34人中12人が再発したが，そのうち6人は5年以上経過してからの再発だった5)（レベルIIb）。2013年Schorbらは，初期治療としてHDC/ASCTを受けたIllerhausの症例を含む105人の多施設後方視的研究の結果を報告した。一部の患者は全脳照射を受けた。年齢中央値54歳（23～70），奏効割合（ORR）は95%，生存期間中央値（median survival time; MST）が121カ月であった6)（レベルIII）。
　2015年Omuroら，2016年Illerhausらが第II相試験の結果を報告し，いずれもORRが90%以上で，後者のPFSは74カ月を超えた7, 8)。Omuroらの報告は，年齢中央値57歳（23～67）の対象患者32人にR-MPVで寛解導入し，コンディショニングはシクロホスミド/ブザルファン/チオテパを投与した。81%がHDC-ASCTに進み，2年生存率が81%であった8)（レベルIIa）。Illerhausらの報告は，年齢中央値56歳（51～66）の対象患者79人にリツキシマブ＋MTX＋チオテパ＋AraCで寛解導入し，コンディショニングはリツキシマブ/BCNU/チオテパが投与された。92%がHDC-ASCTに進み，3年生存が81%だった7)（レベルIIa）。
　HDC（前処置）レジメンは種々あり，おそらくそれによって成績が異なり，チオテパを基盤とするものが良いようであるが，日本国内ではこの薬剤は販売中止となっている。臨床試験の対象は60歳代後半までの全身臓器機能が良い患者であるにもかかわらず，0〜10%の治療関連死が報告されている5-9)。HDC-ASCTは効果が期待されるが，臨床試験において実施することが望ましい。
註1：
　再発あるいは治療抵抗性PCNSLに対するHDC-ASCTに関しては，文献検索対象期間後の以下の論文を参照のこと。
　HD-MTX療法に抵抗性または再発の患者に対して，2017年Kasendaらは多施設単アーム試験の結果を報告した。年齢中央値54歳（27～67）の対象患者39人のうち32人がHDC-ASCTに進み，うちPRの6人には全脳照射を実施した。2年PFS 46%,2年OSが56.4%であった9)（レベルIIa）。
註2：
　初発PCNSLに対するHDC-ASCTに関しては，以下の論文が検索対象期間後に発表されている。期間外のため，今回のアップデートと推奨には直接影響しない。
　Ferreriらは，全脳照射群とHDC-ASCT群の比較を行ったランダム化第II相試験の結果を報告した。IELSG-32 試験の地固め療法において二次ランダム化を実施し，70歳以下の118人が登録されて，主評価項目の2年PFSには2群間に有意差がなかった。認知機能検査スコアの2年変化は，全脳照射群では注意力，遂行能力が有意に悪化し，HDC-ASCT群では注意力，遂行能力，記銘力，およびQOLが有意に改善した。治療関連死はHDC-ASCT群の2人であった10)（レベル Ib）。
文献検索式：
#1 Search (Central Nervous System Neoplasms[MH] AND Lymphoma[MH]) OR ((PCNSL[TIAB] OR "primary central nervous system lymphoma" [TIAB] OR CNS[TIAB] OR (primary[TIAB] AND brain[tiab] AND lymphoma[TIAB]) NOT MEDLINE[SB])) 14634
#2 Search (Randomized Controlled Trial[PT] OR Meta-Analysis[PT] OR Cohort Studies[MH:noexp] OR Follow-Up Studies[MH] OR Prospective Studies[MH] OR Clinical Trial, Phase II[PT] OR Clinical Trial, Phase III[PT] OR Clinical Trial, Phase IV[PT] OR Clinical Trial[PT] OR prospective[TIAB] OR trial[TIAB]) AND (2011/4[PDAT]:2017/03[PDAT]) 654863
#3 Search ((Transplantation, Autologous[MH] AND Stem Cell Transplantation[MH]) OR (((autologous[tiab] AND transplant*[TIAB]) AND stem[TIAB]) NOT medline[MH])) 17376
#4 Search #1 AND #2 AND #3 28
  本改訂時の新規抽出文献数：28件
抽出後追加文献数：3件
本CQへの新規追加採用文献数：6件
◆文　　献：（○：本改訂にて追加された文献）
1) ●Colombat P, Lemevel A, Bertrand P, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation as first-line therapy for primary CNS lymphoma in patients younger than 60 years: a multicenter phase II study of the GOELAMS group. Bone Marrow Transplant. 2006;38(6):417-420 (レベルIIa)
2) ●Illerhaus G, Marks R, Ihorst G, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(24):3865-3870 (レベルIIa)
3) Illerhaus G, Muller F, Feuerhake F, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation without consolidating radiotherapy as first-line treatment for primary lymphoma of the central nervous system. Haematologica. 2008;93(1):147-148 (レベルIII)
4) Abrey LE, Moskowitz CH, Mason WP, et al. Intensive methotrexate and cytarabine followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2003;21(22):4151-4156 (レベルIIa)
5) ○Kasenda B, Schorb E, Fritsch K, et al. Prognosis after high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma--a long-term follow-up study. Ann Oncol. 2012;23(10):2670-2675 (レベルIIb)
6) ○Schorb E, Kasenda B, Atta J, et al. Prognosis of patients with primary central nervous system lymphoma after high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Haematologica. 2013;98(5):765-770 (レベルIII)
7) ○Illerhaus G, Kasenda B, Ihorst G, et al. High-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for newly diagnosed primary CNS lymphoma: a prospective, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology. 2016;3(8):e388-e397 (レベルIIa)
8) ○Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood. 2015;125(9):1403-1410 (レベルIIa)
9) ○Kasenda B, Ihorst G, Schroers R, et al. High-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem cell support for relapsed or refractory primary CNS lymphoma: a prospective multicentre trial by the German Cooperative PCNSL study group. Leukemia. 2017;31(12):2623-2629 (レベルIIa)
10) ○Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(11):e510-e523 (レベルIb)

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