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（再発治療）

CQ14　再発PCNSLに対し，どのような治療法が推奨されるか？

推　奨1
大量メトトレキサート（HD-MTX）療法を含む初期治療により長期間の奏効が得られた患者では，HD-MTX療法を含む治療を試みてもよい。（推奨グレードC1）

推　奨2
初回治療で全脳照射を行っていない場合，もしくは追加照射が可能な場合には再発時に全脳照射を行ってもよい。（推奨グレードC1）

解　説

　PCNSLの多くは初期治療後のCRにもかかわらず再発を余儀なくされる。また10%に近い症例では，全身性の再発をきたす。再発時のPCNSLに対する有効な標準治療法は未だ確立しておらず，エビデンスレベルの高い前方視的臨床試験も乏しい。
　初発時にHD-MTX療法が奏効し，一定の期間の奏効が得られた場合HD-MTX療法を含む二次治療は合理的な選択肢となる。Plotkinらの後方視的解析では，MTXを含む初回治療後，中央値24.4カ月で再発したPCNSL患者に対して，HD-MTXによる再治療の奏効割合は91%（20/22），2回目の再治療では100%（4/4）であり，全生存期間中央値（MST）も初回再発後61.9カ月と良好であった¹⁾（レベルIII）。Pentosovaらの後方視的解析でもMPV（MTX＋プロカルバジン＋ビンクリスチン）療法に代表されるHD-MTXを含む初回治療に奏効した後再発した39人に対して，診断後中央値26カ月の時点でHD-MTXを含む再治療（うち6人はHD-MTX単独）の奏効割合は85%，完全奏効割合は75%で，無増悪生存期間中央値（mPFS）は16カ月，生存期間中央値（MST）は41カ月であった²⁾（レベルIII）。
　この他に再発PCNSLに対して効果が確認されている治療に，シタラビン（AraC）大量療法やAraC大量を含む多剤併用化学療法が挙げられる。Soussainらは，再発・難治性PCNSLに対してAraC大量療法とエトポシドの併用療法（CYVE）を行い，22人中8人でCR，4人でPRが得られ，その後，自家移植併用大量化学療法が行われた³⁾（レベルIII）。全身性非ホジキンリンパ腫の再発・難治例に対して広く用いられているAraC大量療法を含む多剤併用化学療法（ESHAP療法やDHAP療法）の，再発PCNSLに対する有効性が後方視研究により示唆されている（22人，奏効割合59%）⁴⁾（レベルIII）。この他に再発PCNSLを対象としたHD-MTX療法やAraC大量療法を含まない多剤併用化学療法として，リツキシマブ，イホマミド，エトポシド併用療法（R-IE）の有用性も後方視研究により示唆されている⁵⁾（レベルIII）。なお，再発時の自家移植併用大量化学療法については，CQ9を参照のこと。
　再発腫瘍に対して放射線治療は有効な救済治療である⁶⁾（レベルIII）。再発あるいは治療抵抗性PCNSLに対し全脳照射単独療法は画像上の奏効割合が74～79%と報告されており，照射後のMSTは10.9カ月から16カ月である^7-9)（レベルIII～IV）。その照射法については初回治療に全脳照射が使われなかった場合と使われた場合に分けて考える必要がある。前者の場合は初回治療に準じ，全脳照射を軸として考える必要がある。後者の場合には初回治療で用いられた線量によっては全脳への再照射は困難な場合が多い。その場合は定位照射を含めた局所照射が行われることがある¹⁰⁾（レベルIII）。
　再発PCNSLに対して，テモゾロミド（temozolomide：TMZ）（現在PCNSLに対しては保険適用外）単独療法は25%の奏効割合を示した¹¹⁾　（レベルIIa）。リツキシマブ＋TMZの第II相試験も報告されており，奏効割合53%，MST 14カ月であった¹²⁾（レベルIIb）。TMZはPCNSLには適応はないものの，期待される治療薬の一つである¹³⁾　（レベルIII）。この他，葉酸拮抗薬ペメトレキセド（PCNSLに対しては保険適用外）の単独療法は，再発・難治性PCNSLに対して奏効割合55%，mPFS 5.7カ月，MST 10.1カ月であった¹⁴⁾ （レベルIIa）。
　その他の新規治療薬としては，PCNSLではPD-L1遺伝子異常に伴いPD-L1の発現が亢進していることから，抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待されている。同様に，PCNSLではCD79BやMYD88などの遺伝子の変異が高率にみられ，B細胞受容体下流のシグナル伝達系が活性化していることから，ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害薬の効果が期待されている。これらの薬剤については少人数での検討の後，多数例での前向き臨床試験が進行しており，今後，再発・難治性PCNSLに対する治療選択肢に加わることが期待される。

文献検索式：

#1	(Central Nervous System Neoplasms[MH] AND Lymphoma[MH]) OR ((PCNSL[TIAB] OR "primary central nervous system lymphoma" [TIAB] OR CNS[TIAB] OR (primary[TIAB] AND brain[tiab] AND lymphoma[TIAB]) NOT MEDLINE[SB])) 14692
#2	Neoplasm Recurrence, Local[MH] OR ((recurrence[TIAB] OR relapse[TIAB]) NOT medline[SB]) 142172
#3	(Randomized Controlled Trial[PT] OR Meta-Analysis[PT] OR Cohort Studies[MH:noexp] OR Follow-Up Studies[MH] OR Prospective Studies[MH] OR Clinical Trial, Phase II[PT] OR Clinical Trial, Phase III[PT] OR Clinical Trial, Phase IV[PT] OR Clinical Trial[PT] OR prospective[TIAB] OR trial[TIAB]) AND (2011/4[PDAT]:2017/03[PDAT]) NOT (Animals[MH] NOT Humans[MH]) 641790
#4	#1 AND #2 AND #3 64

	本改訂時の新規抽出文献数：64件抽出後追加文献数：9件本CQへの新規追加採用文献数：6件

◆文　　献：（○：本改訂にて追加された文献）

1)	●Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, et al. Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res. 2004;10(17):5643-5646 (レベルIII)
2)	Pentsova E, Deangelis LM, Omuro A. Methotrexate re-challenge for recurrent primary central nervous system lymphoma. J Neurooncol. 2014;117(1):161-165 (レベルIII)
3)	○Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19(3):742-749 (レベルIII)
4)	○del Rio MS, Choquet S, Hoang-Xuan K, et al. Platine and cytarabine-based salvage treatment for primary central nervous system lymphoma. Journal of neuro-oncology. 2011;105(2):409-414 (レベルIII)
5)	○Mappa S, Marturano E, Licata G, et al. Salvage chemoimmunotherapy with rituximab, ifosfamide and etoposide (R-IE regimen) in patients with primary CNS lymphoma relapsed or refractory to high-dose methotrexate-based chemotherapy. Hematol Oncol. 2013;31(3):143-150 (レベルIII)
6)	○Langner-Lemercier S, Houillier C, Soussain C, et al. Primary CNS lymphoma at first relapse/progression: characteristics, management, and outcome of 256 patients from the French LOC network. Neuro Oncol. 2016;18(9):1297-1303 (レベルIII)
7)	●Gerstner ER, Batchelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol. 2010;67(3):291-297 (レベルIV)
8)	Hottinger AF, DeAngelis LM, Yahalom J, et al. Salvage whole brain radiotherapy for recurrent or refractory primary CNS lymphoma. Neurology. 2007;69(11):1178-1182 (レベルIII)
9)	Khimani NB, Ng AK, Chen YH, et al. Salvage radiotherapy in patients with recurrent or refractory primary or secondary central nervous system lymphoma after methotrexate-based chemotherapy. Ann Oncol. 2011;22(4):979-984 (レベルIII)
10)	○Shin SM, Silverman JS, Bowden G, et al. Relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma radiosurgery: Report of the International Gamma Knife Research Foundation. J Radiosurg SBRT. 2017;4(4):247-253 (レベルIII)
11)	Reni M, Mason W, Zaja F, et al. Salvage chemotherapy with temozolomide in primary CNS lymphomas: preliminary results of a phase II trial. Eur J Cancer. 2004;40(11):1682-1688 (レベルIIa)
12)	Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, et al. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology. 2004;63(5):901-903 (レベルIIb)
13)	Omuro AM. Is single-agent temozolomide the treatment of choice for recurrent primary central nervous system lymphoma? Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(9):514-515 (レベルIII)
14)	○Raizer JJ, Rademaker A, Evens AM, et al. Pemetrexed in the treatment of relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma. Cancer. 2012;118(15):3743-3748 (レベルIIa)